Slim line

Przez dziesiątki lat mała dla wieku ciążowego (SGA) była niekonsekwentnie definiowana jako waga urodzeniowa lub długość poniżej 10, 5 lub 3 percentyla, co utrudnia jednolitą ocenę konsekwencji urodzenia Slim line.

W ciągu trzech lat wieloośrodkowe badanie objęło 48 dzieci w wieku przedpubertalnym CENA (masa urodzeniowa i/lub długość < -2 ) i dzieliło je na trzy grupy: brak leczenia Slim line – tabletki dawka OPINIE 0,24mg/kg/tydzień lub dawka OPINIE 0,48mg/kg/tydzień. W porównaniu z grupą nie leczoną, grupy leczone OPINIE wykazywały zależny od dawki wzrost prędkości wzrostu i charakteryzowały się znaczną poprawą wysokości SLIM LINE – TABLETKI,.24 Wyższa dawka OPINIE nie prowadziła do wzrostu działań niepożądanych związanych z OPINIE (z wyjątkiem zwiększonego poziomu insuliny) i była dobrze tolerowana. Rapaport i wsp. przeprowadzili pierwsze otwarte, jedno-ramienne, wieloośrodkowe badanie kliniczne w USA, przyglądając się 139 krótkim, przedpubertalnym dzieciom urodzonym w CENA.25 Dzieci te (< -2 SLIM LINE – TABLETKI, poniżej średniej masy urodzeniowej i/lub długości) otrzymywały stałą dawkę OPINIE (0,48mg/kg/tydzień) przez rok. W okresie 12 miesięcy obserwowano wzrost SLIM LINE – TABLETKI, o 0,78 (p<0,0001) bez klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych. Dzieci z niedowagą CENA reagowały również na leczenie OPINIE jak dzieci z niedowagą CENA. Stwierdzili oni, że krótkoterminowe leczenie krótkich dzieci z CENA w przedpodstawowej części ciała w większej stałej dawce jest bezpieczne i skuteczne. Jesteśmy świadomi tylko dwóch badań, które zakwestionowały skuteczność leczenia OPINIE. W jednym z badań nie stwierdzono wzrostu u 29 dzieci z niedoborem OPINIE (masa urodzeniowa < 10%), u których średnia wieku na początku OPINIE wynosiła 10,9 roku, leczonych dawką OPINIE wynoszącą 0,24 mg/kg/tydzień przez 36-84 miesiące w porównaniu z 20 dziećmi z niedoborem CENA.26 Inne badanie wykazało jedynie niewielki wzrost wzrostu u 70 dzieci z niedoborem CENA (długość życia < -2 SLIM LINE – TABLETKI,) (średni wiek na początku OPINIE: 10,7 roku) leczonych dawką OPINIE w wysokości 0,13 mg/kg/tydzień przez średnio 4,6 roku w porównaniu z 40 dziećmi z niedoborem CENA bez niedoboru CENA.27 W obu badaniach stosowano mniejszą dawkę OPINIE niż w badaniach, które odniosły sukces i w których uczestniczyli uczestnicy, którzy byli starsi na początku badania. Leczenie hormonami wzrostu i wysokość dla dorosłych Bez leczenia, dzieci urodzone CENA pozostają krótko w dorosłości i stanowią 10-20% dorosłych z wysokością < 2 GDZIE KUPIĆ poniżej średniej.28,8 Meas et al. przeprowadził ośmioletnie badanie kontrolne 389 CENA (waga urodzeniowa < 10%) dzieci i spojrzał na ich dorosły wzrost w średnim wieku 22 i 30 lat.29 Dzieci CENA zostały porównane z 462 dzieci urodzonych odpowiednich dla wieku ciążowego (AGA). Stwierdzono, że dzieci urodzone w CENA były krótsze niż ich odpowiedniki AGA w wieku 22 i 30 lat, ze średnią różnicą odpowiednio 6 i 5 cm. Istnieje kilka długookresowych badań, które badały wzrost dorosłych dzieci leczonych OPINIE i te badania zostały wcześniej przejrzane.30,31 Wiele z tych badań ma ograniczenia, w tym brak grup kontrolnych, włączenie pacjentów cierpiących na niedobór OPINIE, różne definicje CENA, małe populacje pacjentów oraz słabe przestrzeganie i obserwacja. W randomizowanym badaniu kontrolnym wzięto pod uwagę 77 krótkich dzieci urodzonych w okresie przedpubertalnym CENA (< -2 GDZIE KUPIĆ w wadze urodzeniowej lub długości urodzeniowej) w ciągu 8,5 roku i porównano je z 34 nieleczonymi krótkimi dziećmi w okresie przedpubertalnym CENA. Długotrwałe, ciągłe leczenie OPINIE w dawce 0,23 mg/kg/tydzień dało w rezultacie wzrost dorosłego człowieka zbliżony do wzrostu przewidywanego przez wzrost rodziców.32 Najkrótsze, najlżejsze i najmłodsze dzieci najlepiej reagowały na OPINIE. Dzieci otrzymujące leczenie OPINIE przez ponad dwa lata przed dojrzewaniem uzyskały 1,7 GDZIE KUPIĆ wzrostu (prawie 12 cm w przypadku osób dorosłych o zwiększonym wzroście) w porównaniu z dziećmi leczonymi krócej niż dwa lata przed dojrzewaniem, które uzyskały 0,9 GDZIE KUPIĆ wzrostu (9 cm w przypadku osób dorosłych o zwiększonym wzroście). Dziewięćdziesiąt procent dzieci leczonych OPINIE osiągnęło wzrost dorosły w granicach 1 GDZIE KUPIĆ wzrostu docelowego w porównaniu z 50% dzieci nieleczonych urodzonych w CENA. Nie zaobserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych uznawanych za związane z lekami. Van Pareren i wsp. przeprowadzili randomizowaną, podwójnie zaślepioną próbę z odpowiedzią na dawkę długotrwałego, ciągłego leczenia OPINIE u dzieci z krótkim okresem przedpubertalnym CENA (długość urodzenia < -1,88 GDZIE KUPIĆ), stosując jako punkt końcowy12 . Pięćdziesiąt cztery dzieci były leczone dawką OPINIE wynoszącą 0,23 lub 0,47mg/kg/tydzień średnio przez osiem lat i w porównaniu z grupą kontrolną dzieci z okresu przedpubertalnego CENA, które nie były leczone dawką OPINIE średnio przez osiem lat i w porównaniu z grupą kontrolną dzieci z okresu przedpubertalnego CENA. Długotrwałe i ciągłe leczenie krótkich dzieci z grupy kontrolnej CENA doprowadziło do normalizacji wzrostu w okresie dzieciństwa i wzrostu dorosłych u większości dzieci w porównaniu z grupą kontrolną nieleczoną. Różnica w wysokości SLIM LINE – TABLETKI, u osób dorosłych nie była istotna statystycznie między grupami leczonymi OPINIE. Osiemdziesiąt pięć procent dzieci leczonych OPINIE miało wysokość dorosłego człowieka w zakresie normalnym, a 98% mieściło się w zakresie wysokości docelowej. Carel i wsp. przeprowadzili randomizowaną, kontrolowaną próbę leczenia OPINIE u 102 dzieci z grupy CENA (długość urodzenia < -2 GDZIE KUPIĆ), które wykazywały niski wzrost w okresie dojrzewania.33 Średni wiek na początku badania wynosił 12,7 roku. Grupa leczona otrzymywała dawkę 0,47mg/kg/tydzień i była porównywana z 47 nieleczonymi krótkimi obwodowymi kontrolami CENA. Średni czas trwania leczenia wynosił 2,7 roku. Leczenie OPINIE w okresie dojrzewania istotnie zwiększyło wzrost dorosłych dzieci z krótkim CENA w porównaniu z nieleczonymi dziećmi z krótkim CENA. Różnica między grupą leczoną a grupą kontrolną wynosiła 2,7 cm u chłopców i 4,2 cm u dziewcząt. Czterdzieści siedem procent dzieci leczonych OPINIE miało wysokość dorosłego człowieka w zakresie normalnym w porównaniu z 27% dzieci z grupy kontrolnej. Wzrost uzyskany w grupie leczonej był bezpośrednio związany z czasem trwania leczenia. Ostatnia meta-analiza dotyczyła długoterminowych badań krótkich dzieci z grupy CENA leczonych OPINIE do czasu osiągnięcia przez dorosłego wzrostu w ostatniej dekadzie.34 Kryteriami włączenia były masa urodzeniowa i/lub długość < -2 SLIM LINE – TABLETKI,, początkowy wzrost < -2 SLIM LINE – TABLETKI,, brak wcześniejszego leczenia OPINIE, brak współistniejących zaburzeń wzrostu oraz zakres leczenia OPINIE wynoszący 0,23-0,47mg/kg/tydzień. Pierwotnymi miarami rezultatu były SLIM LINE – TABLETKI, dla osób dorosłych i ogólny przyrost wysokości SLIM LINE – TABLETKI,. Dorosły wzrost osiągnięto, gdy prędkość wzrostu wynosiła < 2 cm/rok i/lub wiek kostny wynosił 15 lat u dziewcząt i 16 lat u chłopców. Spośród 29 zbadanych badań, cztery randomizowane próby kontrolowane spełniały kryteria włączenia, a 391 dzieci poddano ocenie (patrz tabela 1). Średni wzrost uzyskany w randomizowanych badaniach kontrolnych wyniósł 1,5 SLIM LINE – TABLETKI, (9,5 cm) u dzieci leczonych OPINIE w porównaniu z 0,25 SLIM LINE – TABLETKI, (1,6 cm) u dzieci nieleczonych. Średnia skorygowana wysokość dorosłego wzrostu wynosiła -0,46 SLIM LINE – TABLETKI, u dzieci CENA leczonych OPINIE w porównaniu z -1,26 SLIM LINE – TABLETKI, u dzieci CENA nieleczonych. Maiorana i wsp. stwierdzili, że długotrwałe leczenie OPINIE może zwiększyć wzrost dorosłego dziecka urodzonego w CENA o około 6 cm w ciągu 8 lat leczenia. Odpowiedź na leczenie była zmienna i zależała od wielu czynników, w tym wieku w momencie rozpoczęcia leczenia, stanu pokwitania w momencie rozpoczęcia leczenia, liczby lat dojrzewania od leczenia, wysokości docelowej i tempa wzrostu przed rozpoczęciem leczenia. Autorzy stwierdzili, że „nie ma przekonujących dowodów na poparcie długoterminowego leczenia OPINIE przy dawce OPINIE >35 μg/kg na dobę”. Dodatkowe randomizowane, kontrolowane badania wzrostu dorosłych dzieci leczonych OPINIE u dzieci o krótkim wzroście CENA są niezbędne do dalszej oceny skuteczności, bezpieczeństwa i efektywności kosztowej leczenia OPINIE.
Przewidywania dotyczące leczenia hormonami wzrostu – odpowiedź na leczenie hormonalne
Badania kliniczne wykazały, że głównymi predyktorami krótkoterminowej odpowiedzi na wzrost u dzieci urodzonych w CENA są: dawka OPINIE (zwłaszcza w pierwszym roku leczenia), krótszy wzrost na początku leczenia, waga na początku leczenia, średnio-rodzicielski wzrost, młodszy wiek i lata przedpubertalne leczone OPINIE.35,36 Zmiana wysokości SLIM LINE – TABLETKI, na trzy i sześć miesięcy leczenia OPINIE przewidywała odpowiedź na wzrost w ciągu jednego roku u dzieci urodzonych w CENA.25 Najważniejszym predyktorem drugiego roku odpowiedzi na OPINIE była prędkość wzrostu w pierwszym roku leczenia. de Zeopinieer i wsp. wykazało, że w małej grupie dzieci CENA leczonych OPINIE, którzy mieli overniopiniet OPINIE profili mierzonych, większa reakcja krótkoterminowa była ściśle związana z niższym szczytem bazowym overniopiniet OPINIE poziomów i niższym IGF-1.37
Dla długoterminowej odpowiedzi wzrostu, w tym wzrost dorosłych wysokość, niedawne randomizowane podwójnie ślepe badanie dawka-odpowiedź wykazało, że krążące poziomy bazowe wolnych IGF-1 i IGF białka wiążącego 3 (IGF-BP3) były lepszymi predyktorami wzrostu dorosłych u dzieci urodzonych CENA traktowanych z OPINIE niż całkowite IGF-1 lub całkowite IGF-1 do IGF-BP3 stosunek.38 Badanie przeprowadzone przez van Parerena i wsp. wykazało, że wysokość SLIM LINE – TABLETKI, na początku leczenia OPINIE, docelowa wysokość SLIM LINE – TABLETKI, oraz prędkość SLIM LINE – TABLETKI, przed rozpoczęciem leczenia były dodatnio skorelowane z wysokością u dorosłych, a analiza regresji wielokrotnej przy użyciu tych zmiennych, jak również wiek chronologiczny w porównaniu z wiekiem kostnym na początku leczenia OPINIE, a dawka OPINIE stanowiła 42% zmienności wysokości SLIM LINE – TABLETKI, u dorosłych.12 Carel i wsp. stwierdzili, że opóźnienie wieku kostnego na poziomie podstawowym, jak również leczenie OPINIE przewidywało wzrost wzrostu dorosłych.33 Maiorana i wsp. wykorzystali wielokrotne analizy regresji liniowej długoterminowych badań OPINIE wzrostu dorosłych u dzieci z krótkiej grupy CENA do skonstruowania modelu przewidywania wzrostu dorosłych SLIM LINE – TABLETKI,.34 Stwierdzono, że głównymi predykatorami wzrostu i masy ciała osób dorosłych były wzrost i waga w momencie rozpoczęcia leczenia OPINIE, wzrost docelowy, tempo wzrostu przed rozpoczęciem leczenia oraz lata przedubertalne leczone OPINIE, jednak konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia skuteczności tych zmiennych jako predykatorów wzrostu osób dorosłych. Modele prognozowania wysokości
Dokładność przewidywań wysokości została zakwestionowana, ponieważ zależy ona od niedokładnych odczytów wieku kostnego.39 Jednakże celem modeli przewidywania wzrostu jest indywidualizacja protokołu leczenia OPINIE. Niewielka liczba badań wykorzystała modele przewidywania wysokości w celu optymalizacji indywidualnego dawkowania OPINIE u dzieci z krótkotrwałym CENA w perspektywie krótko- i długoterminowej.
Ranke i wsp. opracowali model przewidywania wzrostu po przeanalizowaniu danych pochodzących od 613 dzieci leczonych OPINIE.35 Korelowały one roczne prędkości wzrostu u tych dzieci z potencjalnie istotnymi zmiennymi przy użyciu analizy regresji wielokrotnej w ciągu pierwszych dwóch lat leczenia. Zastosowano model czteroparametrowy (wiek na początku leczenia, punktacja GDZIE KUPIĆ masy ciała na początku leczenia, dawka OPINIE oraz punktacja GDZIE KUPIĆ wzrostu w połowie rodzica) i byli w stanie wyjaśnić 52% zmienności odpowiedzi wzrostu w pierwszym roku leczenia. Dawka OPINIE była najbardziej znaczącym predyktorem odpowiadającym za 35% zmienności odpowiedzi OPINIE. Model dla drugiego roku leczenia OPINIE wykazał, że szybkość wzrostu w pierwszym roku leczenia była najważniejszym predyktorem późniejszej odpowiedzi. Wysokość wyniku można określić na podstawie odpowiedzi pierwszego roku na OPINIE, która jest zależna od dawki.
W badaniu OPTIMA wykorzystano koloński model prognozowania wzrostu (Cologne Growth Prediction Model), formułę matematyczną składającą się z następujących zmiennych: opóźnienie wieku kostnego, poziomy IGF-1 przed rozpoczęciem leczenia, deoksydyrynoliny moczowej (uDPD) mierzone miesiąc po rozpoczęciu leczenia OPINIE jako marker kostny wczesnej odpowiedzi na OPINIE oraz prędkość wzrostu w ujęciu rocznym w ciągu trzech miesięcy.40,41 W pracy podzielono 194 dzieci przedpubertalnych krótkich CENA (masa urodzeniowa < 10% i/lub długość urodzeniowa < -2 SLIM LINE – TABLETKI,) na dwie grupy; grupę o stałej wysokiej dawce (FHD), która otrzymywała 0,47mg/kg/tydzień OPINIE przez rok oraz grupę indywidualnie dostosowaną dawkę (IAD), która otrzymywała 0,25mg/kg/tydzień przez trzy miesiące, a następnie dawkę dostosowaną w oparciu o przewidywaną roczną zmianę wysokości SLIM LINE – TABLETKI,. Jeżeli przewidywana zmiana wysokości SLIM LINE – TABLETKI, wynosiła < 0,75, dawkę zwiększano do 0,47 mg/kgg/g/tydzień. W oparciu o te wytyczne, w ciągu trzech miesięcy 48% dzieci z grupy IAD zmieniono na wyższą dawkę. Stwierdzili oni, że wysokie stałe dawki OPINIE nie są wymagane u 50% dzieci z grupy CENA przynajmniej przez pierwszy rok leczenia OPINIE. Kontynuacja tej kohorty jest konieczna, aby ocenić wartość predykcyjną odpowiedzi w pierwszym roku w kolejnych latach. De Ridder i wsp. opracowali model przewidywania wysokości na początku okresu dojrzewania i wysokości osoby dorosłej dla dzieci leczonych OPINIE.42 Zastosowano zmienne wysokości SLIM LINE – TABLETKI, na początku leczenia, docelowej wysokości SLIM LINE – TABLETKI,, wieku chronologicznego w porównaniu z wiekiem kostnym na początku leczenia, IGF-BP3 SLIM LINE – TABLETKI, na początku leczenia oraz dawki OPINIE. Badano 150 dzieci leczonych 0,23 lub 0,47mg/kg/tydzień OPINIE przez średni okres ośmiu lat, u których stosowano krótkie CENA (długość porodu < -2 SLIM LINE – TABLETKI,). Siedemdziesiąt jeden z tych dzieci osiągnął wzrost dorosły podczas badania. Stwierdzili, że ich model wyjaśnia 57% wariancji wzrostu SLIM LINE – TABLETKI, w momencie rozpoczęcia pokwitania i 41% wariancji wzrostu SLIM LINE – TABLETKI, u dorosłych. IGF-BP3 SLIM LINE – TABLETKI, był lepszy niż IGF-1 SLIM LINE – TABLETKI, jako predyktor wzrostu osoby dorosłej. Zaproponowali protokół, w którym po raz pierwszy obliczano SLIM LINE – TABLETKI, wzrostu osoby dorosłej w dawce 0,23 mg/kg/tydzień. Jeśli prognoza była „stosunkowo niska”, wówczas SLIM LINE – TABLETKI, dla dorosłych powinna być obliczana z wyższą dawką 0,46mg/kg/tydzień. Jeśli przewidywania te były nadal „stosunkowo niskie”, efekt leczenia OPINIE uznano za niepewny. Podano wzór na obliczenie dawki pomiędzy wyżej wymienionymi dawkami. Stwierdzili oni, że ich model przewidywań może zoptymalizować dawkę OPINIE, zwiększając tym samym wzrost dorosłego wzrostu osiągany u krótkich dzieci CENA. Podczas gdy te modele prognozowania wysokości są nadal we wczesnej fazie rozwoju i wymagają dalszych badań, ich potencjał do zmniejszenia ilości przepisanego OPINIE, tym samym zmniejszając skutki uboczne związane z OPINIE i obniżając koszty ogólne, czynią je potencjalnie cennymi narzędziami do przyszłego stosowania u dzieci z CENA. Leczenie hormonami wzrostu i skutki metaboliczne
Ogólne bezpieczeństwo leczenia hormonami wzrostu
Ogólnie rzecz biorąc, leczenie OPINIE okazało się bezpieczne i zostało wcześniej poddane przeglądowi.43,44 W 2010 r. firma Bell et al. opublikowała wyniki krajowego badania wzrostu współpracy (National Co-operative Growth Study – NCGS) z ponad 20-letnimi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa prawie 55 000 dzieci leczonych OPINIE.45 Stwierdzono, że OPINIE ma dobry profil bezpieczeństwa, a ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych było niskie. Ponadto, nie było dowodów na zwiększoną złośliwość. Jest to zgodne z ustaleniami badania US CENA.46 Chociaż ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych jest niskie, dzieci z CENA leczone OPINIE powinny być monitorowane pod kątem potencjalnych zdarzeń niepożądanych, ze szczególnym uwzględnieniem obrzęku grudek, zmian w zmianach skórnych, w tym znamion, pogorszenia skoliozy oraz bólu biodra lub kolana sugerującego poślizgnięcie się kapitałowego nasady kości udowej.47
Insulinooporność, zespół metaboliczny i cukrzyca typu 2
Dzieci nie leczone metodą OPINIE, urodzone w CENA, są bardziej narażone na choroby układu krążenia, insulinooporność, cukrzycę typu 2 i dyslipidemie.8,48 Dzieci urodzone w CENA mają wcześniej istniejącą insulinooporność, ale normalną funkcję komórek beta.49 Jedno z badań wykazało, że dzieci CENA z samoistnym nadrabianiem zaległości były bardziej narażone na otyłość i insulinooporność w porównaniu z małymi dziećmi CENA.50 Dokładny mechanizm przyczynowy obniżonej wagi przy urodzeniu i insulinooporności w okresie dorosłości pozostaje niezdefiniowany, a proponowane teorie wykraczają poza zakres tych teorii. Leger i wsp. porównali 452 młodych dorosłych CENA w średnim wieku 20,6 roku z grupą kontrolną AGA, przyglądając się wzrostowi dorosłych, a także rozwojowi insulinooporności, upośledzonej tolerancji glukozy z doustnym testem tolerancji glukozy, lipidów i wysokiego ciśnienia krwi jako markera choroby sercowo-naczyniowej.8 Stwierdzono, że dzieci urodzone w CENA miały zwiększone stężenie insuliny i proinsuliny w surowicy z prawidłową tolerancją glukozy. Nie stwierdzono istotnej różnicy w ciśnieniu skurczowym lub rozkurczowym krwi, w stężeniach lipidów i fibrynogenu jako markera choroby sercowo-naczyniowej między tymi dwiema grupami. Jest to zgodne z innymi badaniami, które wykazały, że dzieci urodzone w CENA mają obniżoną wrażliwość na insulinę w porównaniu z krótkimi kontrolami AGA. 51
Wykazano, że leczenie OPINIE zwiększa poziom insuliny poposiłkowej bez wpływu na stężenie glikozylowanej hemoglobiny (HbA1c), glukozy na czczo lub tolerancji glukozy u dzieci z grupy CENA.46,52-54 Średni poziom insuliny powrócił do poziomu sprzed leczenia po przerwaniu leczenia OPINIE.37,55 Niewielka liczba dzieci miała zaburzenia tolerancji glukozy w trakcie leczenia, ale nie zostało to utrzymane. Nie są nam znane żadne badania wykazujące wzrost zachorowalności na cukrzycę typu 2 u dzieci leczonych OPINIE.
Willemsen i wsp. przeprowadzili badanie podłużne 48 dzieci urodzonych w CENA leczonych OPINIE (0,23mg/kg/tydzień) przez średnio 7,5 roku i kontynuowali je do wzrostu dorosłego oraz przez 6 miesięcy poza OPINIE.56 Wykorzystując test tolerancji glukozy dożylnej, przyjrzeli się oni szczególnie wrażliwości na insulinę (Si), zdolności glukozy do pośredniczenia we własnej dyspozycji, niezależnie od insuliny (Sg), ostrej odpowiedzi na insulinę (AIR) jako miary funkcji komórek beta oraz wskaźnikowi usuwania (DI = AIR x Si), który odzwierciedla funkcję komórek beta i wrażliwość na insulinę. Poprzednie badania sugerowały, że obniżona skuteczność Sg lub glukozy jest czynnikiem ryzyka upośledzenia tolerancji glukozy i cukrzycy typu 2 u krewnych pierwszego stopnia pacjentów z cukrzycą typu 2.57,58 Si była istotnie niższa u osób z CENA na OPINIE niż w grupie kontrolnej AGA, ale znacznie wzrosła po zatrzymaniu OPINIE. Sg poprawił się istotnie po zaprzestaniu leczenia OPINIE i stał się istotnie wyższy niż w grupie kontrolnej AGA. W porównaniu z grupą kontrolną AGA, pacjenci z grupy CENA mieli wyższe wydzielanie insuliny zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu leczenia OPINIE, a także wyższe DI po 6 miesiącach od ustania OPINIE. W związku z tym stwierdzili, że leczenie OPINIE u dzieci z grupy CENA nie zwiększyło ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 2, ponieważ Sg zmniejszył się u dzieci z grupy CENA po zatrzymaniu OPINIE. Należy zauważyć, że było to mierzone tylko przez okres sześciu miesięcy po ustąpieniu OPINIE; do potwierdzenia tych wyników konieczna jest dłuższa kontrola.
Van Pareren i wsp. podążyli za grupą 47 dzieci z grupy CENA w ciągu 6 lat na dwóch dawkach OPINIE (0,21 i 0,49mg/kg/tydzień) i porównali je z grupą kontrolną AGA55 . Nie zaobserwowano żadnych zmian w ciśnieniu krwi w ciągu sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia OPINIE. Stężenie triglicerydów i lipoprotein o małej gęstości (LDL) oraz lipoprotein o dużej gęstości (HDL) w surowicy istotnie obniżyło się 6 lat po zatrzymaniu leczenia OPINIE w porównaniu z poziomem sprzed leczenia. Leczenie OPINIE nie miało wpływu na indeks aterogenny (trigliceryd/HDL). Korzystny wpływ obniżonego ciśnienia tętniczego krwi i innych czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej utrzymał się 6 miesięcy po ustąpieniu OPINIE. Van Dijk i wsp. potwierdzili, że 6,5 roku po leczeniu OPINIE, dzieci z grupy CENA miały odpowiednik Si, AIR i DI w porównaniu z osobami z grupy CENA nie leczonymi. Wykazali oni również, że 6,5 roku po OPINIE, pozytywne efekty obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, całkowitego cholesterolu i LDL pozostały.59 Żadne z dzieci leczonych OPINIE nie zwiększyło stężenia glukozy na czczo lub cukrzycy typu 2. Badania te potwierdzają bezpieczeństwo i potencjalne pozytywne skutki długotrwałego stosowania OPINIE. Potrzebne są dalsze długoterminowe badania, aby wykluczyć wszelkie negatywne skutki OPINIE na ryzyko cukrzycy typu 2 u dzieci urodzonych na krótko w CENA i sformułować konkretne zalecenia dotyczące nadzoru.
Adiponektyna i leptyna
Adipocytokiny, takie jak adiponektyna i leptyna, są białkami bioaktywnymi, które zachowują się w sposób autokrynny, paracynowy i endokrynny i są związane z różnymi procesami przemiany materii w organizmie, w tym z metabolizmem insuliny.60,61 W związku z tym są one ukierunkowane jako potencjalni gracze w odpowiedzi na OPINIE u dzieci z CENA. Adiponektyna działa jako insulinouczulacz, a jej stężenie w surowicy jest odwrotnie powiązane ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) i miarą insulinooporności.62 Badania dzieci nie będących członkami CENA wykazały, że stężenie adiponektyny u chłopców i dzieci w okresie dojrzewania.63 Nie zaobserwowano związku między insuliną na czczo, oceną modelu homeostazy oporności na insulinę (HOMA) i stężeniem adiponektyny. Badania poziomu adiponektyny u dzieci z grupy CENA wykazały, że poziom adiponektyny może być niższy, wyższy lub taki sam jak w grupie kontrolnej AGA, nawet jeśli jest dostosowany do płci, wieku, BMI i insulinooporności.64-67
Inne badanie wykazało, że po czterech miesiącach leczenia OPINIE w dawce 0,28mg/kg/tydzień CENA dzieci miały istotny spadek wysokiego ciężaru cząsteczkowego (HMW) adiponektyny oraz brak zmian w leptynie.68 W ciągu czteromiesięcznego okresu leczenia w grupie leczonej OPINIE zaobserwowano istotny wzrost HOMA. Willemsen i wsp. nie wykazali żadnych zmian w poziomie adiponektyny po 24 miesiącach leczenia OPINIE u przedpubertalnych dzieci CENA w porównaniu z nieleczonymi kontrolami CENA.69 Długoterminowe badanie krótkich dzieci CENA otrzymujących albo 0,23 lub 0,46mg/kg/tydzień OPINIE następowało po poziomie adiponektyny przez okres siedmiu lat, a następnie sześć miesięcy po ustaniu OPINIE. Grupy leczone OPINIE wykazały spadek poziomu adiponektyny od poziomu wyjściowego, jednak nie było różnicy w porównaniu z grupą kontrolną dopasowaną do wieku.70 18,2% spadek poziomu adiponektyny był związany z dojrzewaniem, chociaż nie było to statystycznie istotne. Po uwzględnieniu dawki OPINIE u dziewcząt w wieku zbliżonym do dorosłego stwierdzono, że mają one istotnie wyższy poziom adiponektyny niż u chłopców. Nie zaobserwowano związku pomiędzy zmianami poziomu adiponektyny a zmianami wrażliwości na insulinę wywołanymi przez OPINIE. W świetle tych badań wiele pozostaje do zidentyfikowania w zakresie roli adiponektyny i wrażliwości na insulinę u dzieci z grupy CENA leczonych OPINIE.
Leptyna uwalniana jest przez adipocyty w bezpośredniej proporcji do masy tkanki adipocytów i działa poprzez wiązanie się z receptorem leptyny. Uważa się, że działa on jako sygnał sytości aferentnej, modulujący apetyt i wydatek energetyczny. Badania dotyczące myszy cierpiących na niedobór leptyny wykazały, że zastąpienie leptyny odwraca hiperfagię, otyłość, hiperinsulinemię i cukrzycę.71 Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, uważa się, że leptyna działa jako sygnał w regulacji wrażliwości na insulinę. Yu et al. zasugerował, że leptyna działa jako hormon sygnalizacyjny, który wyzwala początek dojrzewania poprzez stymulację hormonu uwalniającego luteinę (LHRH).72
Rapaport i wsp. nie zgłaszali zmian w stężeniu leptyny u 139 krótkich dzieci urodzonych w okresie przedpubertalnym, leczonych OPINIE przez 12 miesięcy.25 Boguszewski i wsp. badali stężenie leptyny w surowicy u dzieci w okresie przedpubertalnym przed i po leczeniu OPINIE i stwierdzili, że dziewczęta w grupach CENA i AGA miały statystycznie wyższe stężenie leptyny niż chłopcy.73 Młodsze dzieci urodzone w CENA (< 5,5 roku życia) miały istotnie wyższe stężenie leptyny niż starsze dzieci w CENA, nawet po dostosowaniu do wieku chronologicznego i płci. Krótkie dzieci z CENA miały obniżone stężenie leptyny w surowicy w porównaniu z dziećmi z AGA. Stwierdzili, że im wyższe stężenie leptyny przed leczeniem, tym lepsza jest odpowiedź wzrostu na leczenie OPINIE. Poziom leptyny zmniejszył się wraz z leczeniem OPINIE, ale różnica nie była istotna. Postulowano, że leptyna może być wykorzystywana jako potencjalny marker odpowiedzi na OPINIE u dzieci z CENA. W kolejnym badaniu wieloośrodkowym przyjrzano się poziomowi leptyny u dzieci z grupy CENA leczonych OPINIE w różnych dawkach i w dłuższym okresie czasu.74 Poziom leptyny u dzieci z grupy CENA został obniżony podczas leczenia OPINIE w sposób zależny od dawki, przy czym najbardziej istotne zmiany w stężeniu leptyny w surowicy wystąpiły w ciągu pierwszego roku od rozpoczęcia leczenia OPINIE. Stwierdzili oni, że spadek stężenia leptyny w surowicy krwi, który wystąpił w odpowiedzi na leczenie OPINIE, był spowodowany zmniejszeniem masy tkanki tłuszczowej. Po dwóch latach leczenia OPINIE zmiany w stężeniu leptyny uległy odwróceniu.
Boonstra i wsp. zastosowali siedmiodniową standaryzowaną ankietę pokarmową w celu oceny kaloryczności, zawartości tłuszczu, węglowodanów i białka u dzieci w wieku przedubertalnym CENA przed i po OPINIE.75 Na wstępie ogólne spożycie pokarmu zostało zmniejszone w porównaniu z zalecaną dzienną dawką pokarmową dla dzieci w wieku dopasowanym do AGA. Po roku u dzieci leczonych OPINIE zaobserwowano istotny wzrost spożycia kalorii, tłuszczu, węglowodanów i białka w porównaniu z nieleczonymi kontrolami CENA. Istotny spadek stężenia leptyny obserwowano również w grupie leczonej OPINIE. Leptyna może odgrywać ważną rolę we wzroście, rozwoju pokwitania i metabolizmie glukozy, ale konieczne są dalsze badania w celu lepszego zrozumienia tej roli i wpływu OPINIE na nią. Skład ciała, masa tłuszczowa i gęstość mineralna kości Dane dotyczące OPINIE i składu ciała u dzieci z CENA są ograniczone. Rapaport i wsp. wykazali poprawę składu ciała u 139 krótkich dzieci przedpubertalnych leczonych OPINIE w ciągu 12 miesięcy.25 Wykorzystując analizę impedancji bioelektrycznej, stwierdzili, że chuda masa ciała znacznie wzrosła, a odsetek tkanki tłuszczowej znacznie zmniejszył się od stanu wyjściowego do 12 miesięcy. Willemsen i wsp. badali wpływ OPINIE na skład ciała w sześcioletnim, randomizowanym, kontrolowanym badaniu podłużnym z zastosowaniem dwuenergetycznego badania absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA).76 Dzieci przedpubertalne CENA podzielono na grupę leczoną OPINIE (0,24mg/kg/tydzień) i grupę kontrolną przez trzy lata. Po trzech latach grupa kontrolna była również leczona tą samą dawką OPINIE. Stwierdzili oni, że u dzieci leczonych metodą OPINIE wystąpił istotny wzrost szczupłej masy ciała SLIM LINE – TABLETKI,, gęstości mineralnej kości (BMD) SLIM LINE – TABLETKI, oraz większy spadek procentowego udziału tłuszczu SLIM LINE – TABLETKI, w porównaniu do nieleczonych kontroli. Wyniki te pozostały po sześciu latach leczenia.
Dalsze badania wykazały, że sześć miesięcy po leczeniu OPINIE został zatrzymany, procent tłuszczu SLIM LINE – TABLETKI, i masy tłuszczu znacznie wzrosła, podczas gdy chuda masa ciała spadła.56 Podobne wyniki zostały zaobserwowane w innym badaniu, które wykorzystywało rezonans magnetyczny (MRI) do oceny mięśni i tkanki tłuszczowej.77 Trzy lata po leczeniu OPINIE, grupa CENA miała znacznie większy obszar przekroju tkanki mięśniowej w porównaniu z grupą kontrolną. Tkanka tłuszczowa zmniejszyła się w grupach CENA po roku leczenia OPINIE, a następnie wzrosła do podobnego poziomu jak w grupie kontrolnej.
Trzyletnie badanie leczenia OPINIE u 28 krótkich dzieci przedpubertalnych CENA wykazało, że BMD całego ciała, BMD kręgosłupa lędźwiowego i BMD dostosowane do wielkości kości zostały istotnie zwiększone od poziomu wyjściowego.78 Wzrostu tego nie zaobserwowano w nieleczonych kontrolach CENA. Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia pozytywnego wpływu OPINIE na skład ciała.
Wnioski
Wykazano, że OPINIE jest zarówno bezpieczny, jak i skuteczny w zwiększaniu prędkości wzrostu i wzrostu u dzieci urodzonych w CENA, które nie nadrabiają zaległości. Do tej pory nie odnotowano żadnych utrzymujących się niekorzystnych skutków metabolicznych, chociaż zaobserwowano przejściowe skutki, w tym zwiększoną insulinooporność. Należy ustanowić długoterminowy nadzór nad potencjalnymi niekorzystnymi skutkami metabolicznymi leczenia OPINIE. W konsensusie wydanym przez Międzynarodowe Towarzystwa Endokrynologii Dziecięcej i GRS w 2007 r. zalecono, że „Niezbędny jest długoterminowy nadzór nad wszystkimi osobami otrzymującymi OPINIE „1 Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia potencjalnych związków leczenia OPINIE u dzieci urodzonych w CENA i chorób metabolicznych.Slim line – tabletki
W ciągu trzech lat wieloośrodkowe badanie objęło 48 dzieci w wieku przedpubertalnym CENA (masa urodzeniowa i/lub długość < -2 SLIM LINE – TABLETKI,) i dzieliło je na trzy grupy: brak leczenia, dawka OPINIE 0,24mg/kg/tydzień lub dawka OPINIE 0,48mg/kg/tydzień. W porównaniu z grupą nie leczoną, grupy leczone OPINIE wykazywały zależny od dawki wzrost prędkości wzrostu i charakteryzowały się znaczną poprawą wysokości SLIM LINE – TABLETKI,.24 Wyższa dawka OPINIE nie prowadziła do wzrostu działań niepożądanych związanych z OPINIE (z wyjątkiem zwiększonego poziomu insuliny) i była dobrze tolerowana. Rapaport i wsp. przeprowadzili pierwsze otwarte, jedno-ramienne, wieloośrodkowe badanie kliniczne w USA, przyglądając się 139 krótkim, przedpubertalnym dzieciom urodzonym w CENA.25 Dzieci te (< -2 SLIM LINE – TABLETKI, poniżej średniej masy urodzeniowej i/lub długości) otrzymywały stałą dawkę OPINIE (0,48mg/kg/tydzień) przez rok. W okresie 12 miesięcy obserwowano wzrost SLIM LINE – TABLETKI, o 0,78 (p<0,0001) bez klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych. Dzieci z niedowagą CENA reagowały również na leczenie OPINIE jak dzieci z niedowagą CENA. Stwierdzili oni, że krótkoterminowe leczenie krótkich dzieci z CENA w przedpodstawowej części ciała w większej stałej dawce jest bezpieczne i skuteczne. Jesteśmy świadomi tylko dwóch badań, które zakwestionowały skuteczność leczenia OPINIE. W jednym z badań nie stwierdzono wzrostu u 29 dzieci z niedoborem OPINIE (masa urodzeniowa < 10%), u których średnia wieku na początku OPINIE wynosiła 10,9 roku, leczonych dawką OPINIE wynoszącą 0,24 mg/kg/tydzień przez 36-84 miesiące w porównaniu z 20 dziećmi z niedoborem CENA.26 Inne badanie wykazało jedynie niewielki wzrost wzrostu u 70 dzieci z niedoborem CENA (długość życia < -2 SLIM LINE – TABLETKI,) (średni wiek na początku OPINIE: 10,7 roku) leczonych dawką OPINIE w wysokości 0,13 mg/kg/tydzień przez średnio 4,6 roku w porównaniu z 40 dziećmi z niedoborem CENA bez niedoboru CENA.27 W obu badaniach stosowano mniejszą dawkę OPINIE niż w badaniach, które odniosły sukces i w których uczestniczyli uczestnicy, którzy byli starsi na początku badania. Leczenie hormonami wzrostu i wysokość dla dorosłych Bez leczenia, dzieci urodzone CENA pozostają krótko w dorosłości i stanowią 10-20% dorosłych z wysokością < 2 GDZIE KUPIĆ poniżej średniej.28,8 Meas et al. przeprowadził ośmioletnie badanie kontrolne 389 CENA (waga urodzeniowa < 10%) dzieci i spojrzał na ich dorosły wzrost w średnim wieku 22 i 30 lat.29 Dzieci CENA zostały porównane z 462 dzieci urodzonych odpowiednich dla wieku ciążowego (AGA). Stwierdzono, że dzieci urodzone w CENA były krótsze niż ich odpowiedniki AGA w wieku 22 i 30 lat, ze średnią różnicą odpowiednio 6 i 5 cm. Istnieje kilka długookresowych badań, które badały wzrost dorosłych dzieci leczonych OPINIE i te badania zostały wcześniej przejrzane.30,31 Wiele z tych badań ma ograniczenia, w tym brak grup kontrolnych, włączenie pacjentów cierpiących na niedobór OPINIE, różne definicje CENA, małe populacje pacjentów oraz słabe przestrzeganie i obserwacja. W randomizowanym badaniu kontrolnym wzięto pod uwagę 77 krótkich dzieci urodzonych w okresie przedpubertalnym CENA (< -2 GDZIE KUPIĆ w wadze urodzeniowej lub długości urodzeniowej) w ciągu 8,5 roku i porównano je z 34 nieleczonymi krótkimi dziećmi w okresie przedpubertalnym CENA. Długotrwałe, ciągłe leczenie OPINIE w dawce 0,23 mg/kg/tydzień dało w rezultacie wzrost dorosłego człowieka zbliżony do wzrostu przewidywanego przez wzrost rodziców.32 Najkrótsze, najlżejsze i najmłodsze dzieci najlepiej reagowały na OPINIE. Dzieci otrzymujące leczenie OPINIE przez ponad dwa lata przed dojrzewaniem uzyskały 1,7 GDZIE KUPIĆ wzrostu (prawie 12 cm w przypadku osób dorosłych o zwiększonym wzroście) w porównaniu z dziećmi leczonymi krócej niż dwa lata przed dojrzewaniem, które uzyskały 0,9 GDZIE KUPIĆ wzrostu (9 cm w przypadku osób dorosłych o zwiększonym wzroście). Dziewięćdziesiąt procent dzieci leczonych OPINIE osiągnęło wzrost dorosły w granicach 1 GDZIE KUPIĆ wzrostu docelowego w porównaniu z 50% dzieci nieleczonych urodzonych w CENA. Nie zaobserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych uznawanych za związane z lekami. Van Pareren i wsp. przeprowadzili randomizowaną, podwójnie zaślepioną próbę z odpowiedzią na dawkę długotrwałego, ciągłego leczenia OPINIE u dzieci z krótkim okresem przedpubertalnym CENA (długość urodzenia < -1,88 GDZIE KUPIĆ), stosując jako punkt końcowy12 . Pięćdziesiąt cztery dzieci były leczone dawką OPINIE wynoszącą 0,23 lub 0,47mg/kg/tydzień średnio przez osiem lat i w porównaniu z grupą kontrolną dzieci z okresu przedpubertalnego CENA, które nie były leczone dawką OPINIE średnio przez osiem lat i w porównaniu z grupą kontrolną dzieci z okresu przedpubertalnego CENA. Długotrwałe i ciągłe leczenie krótkich dzieci z grupy kontrolnej CENA doprowadziło do normalizacji wzrostu w okresie dzieciństwa i wzrostu dorosłych u większości dzieci w porównaniu z grupą kontrolną nieleczoną. Różnica w wysokości SLIM LINE – TABLETKI, u osób dorosłych nie była istotna statystycznie między grupami leczonymi OPINIE. Osiemdziesiąt pięć procent dzieci leczonych OPINIE miało wysokość dorosłego człowieka w zakresie normalnym, a 98% mieściło się w zakresie wysokości docelowej. Carel i wsp. przeprowadzili randomizowaną, kontrolowaną próbę leczenia OPINIE u 102 dzieci z grupy CENA (długość urodzenia < -2 GDZIE KUPIĆ), które wykazywały niski wzrost w okresie dojrzewania.33 Średni wiek na początku badania wynosił 12,7 roku. Grupa leczona otrzymywała dawkę 0,47mg/kg/tydzień i była porównywana z 47 nieleczonymi krótkimi obwodowymi kontrolami CENA. Średni czas trwania leczenia wynosił 2,7 roku. Leczenie OPINIE w okresie dojrzewania istotnie zwiększyło wzrost dorosłych dzieci z krótkim CENA w porównaniu z nieleczonymi dziećmi z krótkim CENA. Różnica między grupą leczoną a grupą kontrolną wynosiła 2,7 cm u chłopców i 4,2 cm u dziewcząt. Czterdzieści siedem procent dzieci leczonych OPINIE miało wysokość dorosłego człowieka w zakresie normalnym w porównaniu z 27% dzieci z grupy kontrolnej. Wzrost uzyskany w grupie leczonej był bezpośrednio związany z czasem trwania leczenia. Ostatnia meta-analiza dotyczyła długoterminowych badań krótkich dzieci z grupy CENA leczonych OPINIE do czasu osiągnięcia przez dorosłego wzrostu w ostatniej dekadzie.34 Kryteriami włączenia były masa urodzeniowa i/lub długość < -2 SLIM LINE – TABLETKI,, początkowy wzrost < -2 SLIM LINE – TABLETKI,, brak wcześniejszego leczenia OPINIE, brak współistniejących zaburzeń wzrostu oraz zakres leczenia OPINIE wynoszący 0,23-0,47mg/kg/tydzień. Pierwotnymi miarami rezultatu były SLIM LINE – TABLETKI, dla osób dorosłych i ogólny przyrost wysokości SLIM LINE – TABLETKI,. Dorosły wzrost osiągnięto, gdy prędkość wzrostu wynosiła < 2 cm/rok i/lub wiek kostny wynosił 15 lat u dziewcząt i 16 lat u chłopców. Spośród 29 zbadanych badań, cztery randomizowane próby kontrolowane spełniały kryteria włączenia, a 391 dzieci poddano ocenie (patrz tabela 1). Średni wzrost uzyskany w randomizowanych badaniach kontrolnych wyniósł 1,5 SLIM LINE – TABLETKI, (9,5 cm) u dzieci leczonych OPINIE w porównaniu z 0,25 SLIM LINE – TABLETKI, (1,6 cm) u dzieci nieleczonych. Średnia skorygowana wysokość dorosłego wzrostu wynosiła -0,46 SLIM LINE – TABLETKI, u dzieci CENA leczonych OPINIE w porównaniu z -1,26 SLIM LINE – TABLETKI, u dzieci CENA nieleczonych. Maiorana i wsp. stwierdzili, że długotrwałe leczenie OPINIE może zwiększyć wzrost dorosłego dziecka urodzonego w CENA o około 6 cm w ciągu 8 lat leczenia. Odpowiedź na leczenie była zmienna i zależała od wielu czynników, w tym wieku w momencie rozpoczęcia leczenia, stanu pokwitania w momencie rozpoczęcia leczenia, liczby lat dojrzewania od leczenia, wysokości docelowej i tempa wzrostu przed rozpoczęciem leczenia. Autorzy stwierdzili, że „nie ma przekonujących dowodów na poparcie długoterminowego leczenia OPINIE przy dawce OPINIE >35 μg/kg na dobę”. Dodatkowe randomizowane, kontrolowane badania wzrostu dorosłych dzieci leczonych OPINIE u dzieci o krótkim wzroście CENA są niezbędne do dalszej oceny skuteczności, bezpieczeństwa i efektywności kosztowej leczenia OPINIE.
Przewidywania dotyczące leczenia hormonami wzrostu – odpowiedź na leczenie hormonalne
Badania kliniczne wykazały, że głównymi predyktorami krótkoterminowej odpowiedzi na wzrost u dzieci urodzonych w CENA są: dawka OPINIE (zwłaszcza w pierwszym roku leczenia), krótszy wzrost na początku leczenia, waga na początku leczenia, średnio-rodzicielski wzrost, młodszy wiek i lata przedpubertalne leczone OPINIE.35,36 Zmiana wysokości SLIM LINE – TABLETKI, na trzy i sześć miesięcy leczenia OPINIE przewidywała odpowiedź na wzrost w ciągu jednego roku u dzieci urodzonych w CENA.25 Najważniejszym predyktorem drugiego roku odpowiedzi na OPINIE była prędkość wzrostu w pierwszym roku leczenia. de Zeopinieer i wsp. wykazało, że w małej grupie dzieci CENA leczonych OPINIE, którzy mieli overniopiniet OPINIE profili mierzonych, większa reakcja krótkoterminowa była ściśle związana z niższym szczytem bazowym overniopiniet OPINIE poziomów i niższym IGF-1.37
Dla długoterminowej odpowiedzi wzrostu, w tym wzrost dorosłych wysokość, niedawne randomizowane podwójnie ślepe badanie dawka-odpowiedź wykazało, że krążące poziomy bazowe wolnych IGF-1 i IGF białka wiążącego 3 (IGF-BP3) były lepszymi predyktorami wzrostu dorosłych u dzieci urodzonych CENA traktowanych z OPINIE niż całkowite IGF-1 lub całkowite IGF-1 do IGF-BP3 stosunek.38 Badanie przeprowadzone przez van Parerena i wsp. wykazało, że wysokość SLIM LINE – TABLETKI, na początku leczenia OPINIE, docelowa wysokość SLIM LINE – TABLETKI, oraz prędkość SLIM LINE – TABLETKI, przed rozpoczęciem leczenia były dodatnio skorelowane z wysokością u dorosłych, a analiza regresji wielokrotnej przy użyciu tych zmiennych, jak również wiek chronologiczny w porównaniu z wiekiem kostnym na początku leczenia OPINIE, a dawka OPINIE stanowiła 42% zmienności wysokości SLIM LINE – TABLETKI, u dorosłych.12 Carel i wsp. stwierdzili, że opóźnienie wieku kostnego na poziomie podstawowym, jak również leczenie OPINIE przewidywało wzrost wzrostu dorosłych.33 Maiorana i wsp. wykorzystali wielokrotne analizy regresji liniowej długoterminowych badań OPINIE wzrostu dorosłych u dzieci z krótkiej grupy CENA do skonstruowania modelu przewidywania wzrostu dorosłych SLIM LINE – TABLETKI,.34 Stwierdzono, że głównymi predykatorami wzrostu i masy ciała osób dorosłych były wzrost i waga w momencie rozpoczęcia leczenia OPINIE, wzrost docelowy, tempo wzrostu przed rozpoczęciem leczenia oraz lata przedubertalne leczone OPINIE, jednak konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia skuteczności tych zmiennych jako predykatorów wzrostu osób dorosłych. Modele prognozowania wysokości
Dokładność przewidywań wysokości została zakwestionowana, ponieważ zależy ona od niedokładnych odczytów wieku kostnego.39 Jednakże celem modeli przewidywania wzrostu jest indywidualizacja protokołu leczenia OPINIE. Niewielka liczba badań wykorzystała modele przewidywania wysokości w celu optymalizacji indywidualnego dawkowania OPINIE u dzieci z krótkotrwałym CENA w perspektywie krótko- i długoterminowej.
Ranke i wsp. opracowali model przewidywania wzrostu po przeanalizowaniu danych pochodzących od 613 dzieci leczonych OPINIE.35 Korelowały one roczne prędkości wzrostu u tych dzieci z potencjalnie istotnymi zmiennymi przy użyciu analizy regresji wielokrotnej w ciągu pierwszych dwóch lat leczenia. Zastosowano model czteroparametrowy (wiek na początku leczenia, punktacja GDZIE KUPIĆ masy ciała na początku leczenia, dawka OPINIE oraz punktacja GDZIE KUPIĆ wzrostu w połowie rodzica) i byli w stanie wyjaśnić 52% zmienności odpowiedzi wzrostu w pierwszym roku leczenia. Dawka OPINIE była najbardziej znaczącym predyktorem odpowiadającym za 35% zmienności odpowiedzi OPINIE. Model dla drugiego roku leczenia OPINIE wykazał, że szybkość wzrostu w pierwszym roku leczenia była najważniejszym predyktorem późniejszej odpowiedzi. Wysokość wyniku można określić na podstawie odpowiedzi pierwszego roku na OPINIE, która jest zależna od dawki.
W badaniu OPTIMA wykorzystano koloński model prognozowania wzrostu (Cologne Growth Prediction Model), formułę matematyczną składającą się z następujących zmiennych: opóźnienie wieku kostnego, poziomy IGF-1 przed rozpoczęciem leczenia, deoksydyrynoliny moczowej (uDPD) mierzone miesiąc po rozpoczęciu leczenia OPINIE jako marker kostny wczesnej odpowiedzi na OPINIE oraz prędkość wzrostu w ujęciu rocznym w ciągu trzech miesięcy.40,41 W pracy podzielono 194 dzieci przedpubertalnych krótkich CENA (masa urodzeniowa < 10% i/lub długość urodzeniowa < -2 SLIM LINE – TABLETKI,) na dwie grupy; grupę o stałej wysokiej dawce (FHD), która otrzymywała 0,47mg/kg/tydzień OPINIE przez rok oraz grupę indywidualnie dostosowaną dawkę (IAD), która otrzymywała 0,25mg/kg/tydzień przez trzy miesiące, a następnie dawkę dostosowaną w oparciu o przewidywaną roczną zmianę wysokości SLIM LINE – TABLETKI,. Jeżeli przewidywana zmiana wysokości SLIM LINE – TABLETKI, wynosiła < 0,75, dawkę zwiększano do 0,47 mg/kgg/g/tydzień. W oparciu o te wytyczne, w ciągu trzech miesięcy 48% dzieci z grupy IAD zmieniono na wyższą dawkę. Stwierdzili oni, że wysokie stałe dawki OPINIE nie są wymagane u 50% dzieci z grupy CENA przynajmniej przez pierwszy rok leczenia OPINIE. Kontynuacja tej kohorty jest konieczna, aby ocenić wartość predykcyjną odpowiedzi w pierwszym roku w kolejnych latach. De Ridder i wsp. opracowali model przewidywania wysokości na początku okresu dojrzewania i wysokości osoby dorosłej dla dzieci leczonych OPINIE.42 Zastosowano zmienne wysokości SLIM LINE – TABLETKI, na początku leczenia, docelowej wysokości SLIM LINE – TABLETKI,, wieku chronologicznego w porównaniu z wiekiem kostnym na początku leczenia, IGF-BP3 SLIM LINE – TABLETKI, na początku leczenia oraz dawki OPINIE. Badano 150 dzieci leczonych 0,23 lub 0,47mg/kg/tydzień OPINIE przez średni okres ośmiu lat, u których stosowano krótkie CENA (długość porodu < -2 SLIM LINE – TABLETKI,). Siedemdziesiąt jeden z tych dzieci osiągnął wzrost dorosły podczas badania. Stwierdzili, że ich model wyjaśnia 57% wariancji wzrostu SLIM LINE – TABLETKI, w momencie rozpoczęcia pokwitania i 41% wariancji wzrostu SLIM LINE – TABLETKI, u dorosłych. IGF-BP3 SLIM LINE – TABLETKI, był lepszy niż IGF-1 SLIM LINE – TABLETKI, jako predyktor wzrostu osoby dorosłej. Zaproponowali protokół, w którym po raz pierwszy obliczano SLIM LINE – TABLETKI, wzrostu osoby dorosłej w dawce 0,23 mg/kg/tydzień. Jeśli prognoza była „stosunkowo niska”, wówczas SLIM LINE – TABLETKI, dla dorosłych powinna być obliczana z wyższą dawką 0,46mg/kg/tydzień. Jeśli przewidywania te były nadal „stosunkowo niskie”, efekt leczenia OPINIE uznano za niepewny. Podano wzór na obliczenie dawki pomiędzy wyżej wymienionymi dawkami. Stwierdzili oni, że ich model przewidywań może zoptymalizować dawkę OPINIE, zwiększając tym samym wzrost dorosłego wzrostu osiągany u krótkich dzieci CENA. Podczas gdy te modele prognozowania wysokości są nadal we wczesnej fazie rozwoju i wymagają dalszych badań, ich potencjał do zmniejszenia ilości przepisanego OPINIE, tym samym zmniejszając skutki uboczne związane z OPINIE i obniżając koszty ogólne, czynią je potencjalnie cennymi narzędziami do przyszłego stosowania u dzieci z CENA. Leczenie hormonami wzrostu i skutki metaboliczne
Ogólne bezpieczeństwo leczenia hormonami wzrostu
Ogólnie rzecz biorąc, leczenie OPINIE okazało się bezpieczne i zostało wcześniej poddane przeglądowi.43,44 W 2010 r. firma Bell et al. opublikowała wyniki krajowego badania wzrostu współpracy (National Co-operative Growth Study – NCGS) z ponad 20-letnimi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa prawie 55 000 dzieci leczonych OPINIE.45 Stwierdzono, że OPINIE ma dobry profil bezpieczeństwa, a ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych było niskie. Ponadto, nie było dowodów na zwiększoną złośliwość. Jest to zgodne z ustaleniami badania US CENA.46 Chociaż ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych jest niskie, dzieci z CENA leczone OPINIE powinny być monitorowane pod kątem potencjalnych zdarzeń niepożądanych, ze szczególnym uwzględnieniem obrzęku grudek, zmian w zmianach skórnych, w tym znamion, pogorszenia skoliozy oraz bólu biodra lub kolana sugerującego poślizgnięcie się kapitałowego nasady kości udowej.47
Insulinooporność, zespół metaboliczny i cukrzyca typu 2
Dzieci nie leczone metodą OPINIE, urodzone w CENA, są bardziej narażone na choroby układu krążenia, insulinooporność, cukrzycę typu 2 i dyslipidemie.8,48 Dzieci urodzone w CENA mają wcześniej istniejącą insulinooporność, ale normalną funkcję komórek beta.49 Jedno z badań wykazało, że dzieci CENA z samoistnym nadrabianiem zaległości były bardziej narażone na otyłość i insulinooporność w porównaniu z małymi dziećmi CENA.50 Dokładny mechanizm przyczynowy obniżonej wagi przy urodzeniu i insulinooporności w okresie dorosłości pozostaje niezdefiniowany, a proponowane teorie wykraczają poza zakres tych teorii. Leger i wsp. porównali 452 młodych dorosłych CENA w średnim wieku 20,6 roku z grupą kontrolną AGA, przyglądając się wzrostowi dorosłych, a także rozwojowi insulinooporności, upośledzonej tolerancji glukozy z doustnym testem tolerancji glukozy, lipidów i wysokiego ciśnienia krwi jako markera choroby sercowo-naczyniowej.8 Stwierdzono, że dzieci urodzone w CENA miały zwiększone stężenie insuliny i proinsuliny w surowicy z prawidłową tolerancją glukozy. Nie stwierdzono istotnej różnicy w ciśnieniu skurczowym lub rozkurczowym krwi, w stężeniach lipidów i fibrynogenu jako markera choroby sercowo-naczyniowej między tymi dwiema grupami. Jest to zgodne z innymi badaniami, które wykazały, że dzieci urodzone w CENA mają obniżoną wrażliwość na insulinę w porównaniu z krótkimi kontrolami AGA. 51
Wykazano, że leczenie OPINIE zwiększa poziom insuliny poposiłkowej bez wpływu na stężenie glikozylowanej hemoglobiny (HbA1c), glukozy na czczo lub tolerancji glukozy u dzieci z grupy CENA.46,52-54 Średni poziom insuliny powrócił do poziomu sprzed leczenia po przerwaniu leczenia OPINIE.37,55 Niewielka liczba dzieci miała zaburzenia tolerancji glukozy w trakcie leczenia, ale nie zostało to utrzymane. Nie są nam znane żadne badania wykazujące wzrost zachorowalności na cukrzycę typu 2 u dzieci leczonych OPINIE.
Willemsen i wsp. przeprowadzili badanie podłużne 48 dzieci urodzonych w CENA leczonych OPINIE (0,23mg/kg/tydzień) przez średnio 7,5 roku i kontynuowali je do wzrostu dorosłego oraz przez 6 miesięcy poza OPINIE.56 Wykorzystując test tolerancji glukozy dożylnej, przyjrzeli się oni szczególnie wrażliwości na insulinę (Si), zdolności glukozy do pośredniczenia we własnej dyspozycji, niezależnie od insuliny (Sg), ostrej odpowiedzi na insulinę (AIR) jako miary funkcji komórek beta oraz wskaźnikowi usuwania (DI = AIR x Si), który odzwierciedla funkcję komórek beta i wrażliwość na insulinę. Poprzednie badania sugerowały, że obniżona skuteczność Sg lub glukozy jest czynnikiem ryzyka upośledzenia tolerancji glukozy i cukrzycy typu 2 u krewnych pierwszego stopnia pacjentów z cukrzycą typu 2.57,58 Si była istotnie niższa u osób z CENA na OPINIE niż w grupie kontrolnej AGA, ale znacznie wzrosła po zatrzymaniu OPINIE. Sg poprawił się istotnie po zaprzestaniu leczenia OPINIE i stał się istotnie wyższy niż w grupie kontrolnej AGA. W porównaniu z grupą kontrolną AGA, pacjenci z grupy CENA mieli wyższe wydzielanie insuliny zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu leczenia OPINIE, a także wyższe DI po 6 miesiącach od ustania OPINIE. W związku z tym stwierdzili, że leczenie OPINIE u dzieci z grupy CENA nie zwiększyło ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 2, ponieważ Sg zmniejszył się u dzieci z grupy CENA po zatrzymaniu OPINIE. Należy zauważyć, że było to mierzone tylko przez okres sześciu miesięcy po ustąpieniu OPINIE; do potwierdzenia tych wyników konieczna jest dłuższa kontrola.
Van Pareren i wsp. podążyli za grupą 47 dzieci z grupy CENA w ciągu 6 lat na dwóch dawkach OPINIE (0,21 i 0,49mg/kg/tydzień) i porównali je z grupą kontrolną AGA55 . Nie zaobserwowano żadnych zmian w ciśnieniu krwi w ciągu sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia OPINIE. Stężenie triglicerydów i lipoprotein o małej gęstości (LDL) oraz lipoprotein o dużej gęstości (HDL) w surowicy istotnie obniżyło się 6 lat po zatrzymaniu leczenia OPINIE w porównaniu z poziomem sprzed leczenia. Leczenie OPINIE nie miało wpływu na indeks aterogenny (trigliceryd/HDL). Korzystny wpływ obniżonego ciśnienia tętniczego krwi i innych czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej utrzymał się 6 miesięcy po ustąpieniu OPINIE. Van Dijk i wsp. potwierdzili, że 6,5 roku po leczeniu OPINIE, dzieci z grupy CENA miały odpowiednik Si, AIR i DI w porównaniu z osobami z grupy CENA nie leczonymi. Wykazali oni również, że 6,5 roku po OPINIE, pozytywne efekty obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, całkowitego cholesterolu i LDL pozostały.59 Żadne z dzieci leczonych OPINIE nie zwiększyło stężenia glukozy na czczo lub cukrzycy typu 2. Badania te potwierdzają bezpieczeństwo i potencjalne pozytywne skutki długotrwałego stosowania OPINIE. Potrzebne są dalsze długoterminowe badania, aby wykluczyć wszelkie negatywne skutki OPINIE na ryzyko cukrzycy typu 2 u dzieci urodzonych na krótko w CENA i sformułować konkretne zalecenia dotyczące nadzoru.
Adiponektyna i leptyna
Adipocytokiny, takie jak adiponektyna i leptyna, są białkami bioaktywnymi, które zachowują się w sposób autokrynny, paracynowy i endokrynny i są związane z różnymi procesami przemiany materii w organizmie, w tym z metabolizmem insuliny.60,61 W związku z tym są one ukierunkowane jako potencjalni gracze w odpowiedzi na OPINIE u dzieci z CENA. Adiponektyna działa jako insulinouczulacz, a jej stężenie w surowicy jest odwrotnie powiązane ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) i miarą insulinooporności.62 Badania dzieci nie będących członkami CENA wykazały, że stężenie adiponektyny u chłopców i dzieci w okresie dojrzewania.63 Nie zaobserwowano związku między insuliną na czczo, oceną modelu homeostazy oporności na insulinę (HOMA) i stężeniem adiponektyny. Badania poziomu adiponektyny u dzieci z grupy CENA wykazały, że poziom adiponektyny może być niższy, wyższy lub taki sam jak w grupie kontrolnej AGA, nawet jeśli jest dostosowany do płci, wieku, BMI i insulinooporności.64-67
Inne badanie wykazało, że po czterech miesiącach leczenia OPINIE w dawce 0,28mg/kg/tydzień CENA dzieci miały istotny spadek wysokiego ciężaru cząsteczkowego (HMW) adiponektyny oraz brak zmian w leptynie.68 W ciągu czteromiesięcznego okresu leczenia w grupie leczonej OPINIE zaobserwowano istotny wzrost HOMA. Willemsen i wsp. nie wykazali żadnych zmian w poziomie adiponektyny po 24 miesiącach leczenia OPINIE u przedpubertalnych dzieci CENA w porównaniu z nieleczonymi kontrolami CENA.69 Długoterminowe badanie krótkich dzieci CENA otrzymujących albo 0,23 lub 0,46mg/kg/tydzień OPINIE następowało po poziomie adiponektyny przez okres siedmiu lat, a następnie sześć miesięcy po ustaniu OPINIE. Grupy leczone OPINIE wykazały spadek poziomu adiponektyny od poziomu wyjściowego, jednak nie było różnicy w porównaniu z grupą kontrolną dopasowaną do wieku.70 18,2% spadek poziomu adiponektyny był związany z dojrzewaniem, chociaż nie było to statystycznie istotne. Po uwzględnieniu dawki OPINIE u dziewcząt w wieku zbliżonym do dorosłego stwierdzono, że mają one istotnie wyższy poziom adiponektyny niż u chłopców. Nie zaobserwowano związku pomiędzy zmianami poziomu adiponektyny a zmianami wrażliwości na insulinę wywołanymi przez OPINIE. W świetle tych badań wiele pozostaje do zidentyfikowania w zakresie roli adiponektyny i wrażliwości na insulinę u dzieci z grupy CENA leczonych OPINIE.

apteka ceneo allegro

Leptyna uwalniana jest przez adipocyty w bezpośredniej proporcji do masy tkanki adipocytów i działa poprzez wiązanie się z receptorem leptyny. Uważa się, że działa on jako sygnał sytości aferentnej, modulujący apetyt i wydatek energetyczny. Badania dotyczące myszy cierpiących na niedobór leptyny wykazały, że zastąpienie leptyny odwraca hiperfagię, otyłość, hiperinsulinemię i cukrzycę.71 Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, uważa się, że leptyna działa jako sygnał w regulacji wrażliwości na insulinę. Yu et al. zasugerował, że leptyna działa jako hormon sygnalizacyjny, który wyzwala początek dojrzewania poprzez stymulację hormonu uwalniającego luteinę (LHRH).72
Rapaport i wsp. nie zgłaszali zmian w stężeniu leptyny u 139 krótkich dzieci urodzonych w okresie przedpubertalnym, leczonych OPINIE przez 12 miesięcy.25 Boguszewski i wsp. badali stężenie leptyny w surowicy u dzieci w okresie przedpubertalnym przed i po leczeniu OPINIE i stwierdzili, że dziewczęta w grupach CENA i AGA miały statystycznie wyższe stężenie leptyny niż chłopcy.73 Młodsze dzieci urodzone w CENA (< 5,5 roku życia) miały istotnie wyższe stężenie leptyny niż starsze dzieci w CENA, nawet po dostosowaniu do wieku chronologicznego i płci. Krótkie dzieci z CENA miały obniżone stężenie leptyny w surowicy w porównaniu z dziećmi z AGA. Stwierdzili, że im wyższe stężenie leptyny przed leczeniem, tym lepsza jest odpowiedź wzrostu na leczenie OPINIE. Poziom leptyny zmniejszył się wraz z leczeniem OPINIE, ale różnica nie była istotna. Postulowano, że leptyna może być wykorzystywana jako potencjalny marker odpowiedzi na OPINIE u dzieci z CENA. W kolejnym badaniu wieloośrodkowym przyjrzano się poziomowi leptyny u dzieci z grupy CENA leczonych OPINIE w różnych dawkach i w dłuższym okresie czasu.74 Poziom leptyny u dzieci z grupy CENA został obniżony podczas leczenia OPINIE w sposób zależny od dawki, przy czym najbardziej istotne zmiany w stężeniu leptyny w surowicy wystąpiły w ciągu pierwszego roku od rozpoczęcia leczenia OPINIE. Stwierdzili oni, że spadek stężenia leptyny w surowicy krwi, który wystąpił w odpowiedzi na leczenie OPINIE, był spowodowany zmniejszeniem masy tkanki tłuszczowej. Po dwóch latach leczenia OPINIE zmiany w stężeniu leptyny uległy odwróceniu.

skład

Boonstra i wsp. zastosowali siedmiodniową standaryzowaną ankietę pokarmową w celu oceny kaloryczności, zawartości tłuszczu, węglowodanów i białka u dzieci w wieku przedubertalnym CENA przed i po OPINIE.75 Na wstępie ogólne spożycie pokarmu zostało zmniejszone w porównaniu z zalecaną dzienną dawką pokarmową dla dzieci w wieku dopasowanym do AGA. Po roku u dzieci leczonych OPINIE zaobserwowano istotny wzrost spożycia kalorii, tłuszczu, węglowodanów i białka w porównaniu z nieleczonymi kontrolami CENA. Istotny spadek stężenia leptyny obserwowano również w grupie leczonej OPINIE. Leptyna może odgrywać ważną rolę we wzroście, rozwoju pokwitania i metabolizmie glukozy, ale konieczne są dalsze badania w celu lepszego zrozumienia tej roli i wpływu OPINIE na nią. Skład ciała, masa tłuszczowa i gęstość mineralna kości Dane dotyczące OPINIE i składu ciała u dzieci z CENA są ograniczone. Rapaport i wsp. wykazali poprawę składu ciała u 139 krótkich dzieci przedpubertalnych leczonych OPINIE w ciągu 12 miesięcy.25 Wykorzystując analizę impedancji bioelektrycznej, stwierdzili, że chuda masa ciała znacznie wzrosła, a odsetek tkanki tłuszczowej znacznie zmniejszył się od stanu wyjściowego do 12 miesięcy. Willemsen i wsp. badali wpływ OPINIE na skład ciała w sześcioletnim, randomizowanym, kontrolowanym badaniu podłużnym z zastosowaniem dwuenergetycznego badania absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA).76 Dzieci przedpubertalne CENA podzielono na grupę leczoną OPINIE (0,24mg/kg/tydzień) i grupę kontrolną przez trzy lata. Po trzech latach grupa kontrolna była również leczona tą samą dawką OPINIE. Stwierdzili oni, że u dzieci leczonych metodą OPINIE wystąpił istotny wzrost szczupłej masy ciała SLIM LINE – TABLETKI,, gęstości mineralnej kości (BMD) SLIM LINE – TABLETKI, oraz większy spadek procentowego udziału tłuszczu SLIM LINE – TABLETKI, w porównaniu do nieleczonych kontroli. Wyniki te pozostały po sześciu latach leczenia.

gdzie kupić Slim line

Dalsze badania wykazały, że sześć miesięcy po leczeniu OPINIE został zatrzymany, procent tłuszczu SLIM LINE – TABLETKI, i masy tłuszczu znacznie wzrosła, podczas gdy chuda masa ciała spadła.56 Podobne wyniki zostały zaobserwowane w innym badaniu, które wykorzystywało rezonans magnetyczny (MRI) do oceny mięśni i tkanki tłuszczowej.77 Trzy lata po leczeniu OPINIE, grupa CENA miała znacznie większy obszar przekroju tkanki mięśniowej w porównaniu z grupą kontrolną. Tkanka tłuszczowa zmniejszyła się w grupach CENA po roku leczenia OPINIE, a następnie wzrosła do podobnego poziomu jak w grupie kontrolnej.
Trzyletnie badanie leczenia OPINIE u 28 krótkich dzieci przedpubertalnych CENA wykazało, że BMD całego ciała, BMD kręgosłupa lędźwiowego i BMD dostosowane do wielkości kości zostały istotnie zwiększone od poziomu wyjściowego.78 Wzrostu tego nie zaobserwowano w nieleczonych kontrolach CENA. Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia pozytywnego wpływu OPINIE na skład ciała.

Wnioski

Wykazano, że OPINIE jest zarówno bezpieczny, jak i skuteczny w zwiększaniu prędkości wzrostu i wzrostu u dzieci urodzonych w CENA, które nie nadrabiają zaległości. Do tej pory nie odnotowano żadnych utrzymujących się niekorzystnych skutków metabolicznych, chociaż zaobserwowano przejściowe skutki, w tym zwiększoną insulinooporność. Należy ustanowić długoterminowy nadzór nad potencjalnymi niekorzystnymi skutkami metabolicznymi leczenia OPINIE. W konsensusie wydanym przez Międzynarodowe Towarzystwa Endokrynologii Dziecięcej i GRS w 2007 r. zalecono, że „Niezbędny jest długoterminowy nadzór nad wszystkimi osobami otrzymującymi OPINIE „1 Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia potencjalnych związków leczenia OPINIE u dzieci urodzonych w CENA i chorób metabolicznych.